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人类基因组计划之父约翰•苏尔斯顿

作者: 发布人:王甫荣 发布时间:2018-03-16 23:01:44 阅读(307 1.00

撰文  乔治娜·费里(Georgina Ferry)

翻译  李杨

审校  张梦茜

编辑  魏潇

苏尔斯顿喜欢将自己隐藏在公众视线之外,专心从事热爱的科研工作。但是在 1998 年,他发现自己上了头条,因为由政府资助的人类基因组计划(Human Genome Project, HGP)面临着私人基因测序公司的竞争。当时,美国遗传学家克雷格•文特尔(Craig Venter)的 Celera Genomics 公司也在进行相同的测序工作。苏尔斯顿抓住一切机会据理力争,提出不管从伦理还是科学角度,想通过商业许可协议来控制人们对人类基因组数据的访问都是不合理的。

2002年约翰·苏尔斯顿在剑桥实验室工作。照片来源:Chris Young /PA

虽然文特尔声称他的公司能做的更快更好,但苏尔斯顿的论点还是说服了美国国立卫生研究院(NIH)和英国威康信托基金会(Wellcome Trust)加大对国际人类基因组测序工作组的支持力度。

由于两支团队使用的方法不同,很难说谁“赢得了比赛”,但文特尔的干预无疑刺激了人类基因组计划的推进。这场竞争甚至上升到了政治层面,2000 年 6 月,在时任美国总统比尔•克林顿(Bill Clinton)和英国首相托尼•布莱尔(Tony Blair)共同举办的新闻发布会上,双方宣布平局:他们共同绘制了一个人类基因组的“草稿”。

2003 年,在詹姆斯·沃森(James Watson)和弗朗西斯·克里克(Francis Crick)发现 DNA 双螺旋结构 50 周年之际,国际工作组最终公布了完整的高质量的序列。正如苏尔斯顿所敦促的那样,这一序列能被科学界免费使用,为以后所有研究人类生物学尤其在分子水平上的调控方式提供了参考。它使科学家能够精确定位致病基因突变,并设计出更有针对性的癌症治疗方法。

科学意志

苏尔斯顿承认自己不是那种凭空做出重大假设,然后对其进行测试的科学家。相反,他认为他的科学主要遵循归纳原则,或者更直白地说,是由无知驱动的。他全面收集数据,这为其他人提供了资源,得以检验他们自己的假设。他对线虫细胞谱系的研究首次显示出了这种研究方法的力量。这个谱系相当于一张地图,使后人能准确找到扰乱正常发育的基因突变。苏尔斯顿的同事鲍勃·霍维茨(Bob Horvitz)与他共同获得了诺贝尔奖,因为霍维茨揭示了基因控制生命体的发育过程,比如细胞凋亡的机制,这与癌症研究也非常相关。

苏尔斯顿的秀丽隐杆线虫研究,有助于解开人类基因的奥秘。图片来源:MPG/EPA

对线虫的研究也首次展现了苏尔斯顿对于他所从事的研究项目的坚韧意志,无论道路上有多少艰难险阻,他都一一将其克服。从 1970 年代中期到 1982 年,他的主要工作就是坐在英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的一台显微镜前,观察细胞分裂。先是和霍维茨一起看线虫幼虫,然后自己观察胚胎,日复一日,直到把整个品系从 1 到 959 个细胞全部记录完。作为一名出色的实践经验主义者,他还发明了一种方法在不杀死线虫的情况下将其冷冻,这样他就可以晚上离开实验室,第二天再继续工作。

另一件展现他坚韧意志的事情是,1983 年他决定开始绘制线虫基因组图谱,把已知的基因片段按序链接,为寻找特定基因提供帮助。虽然这个线虫品系的基因测序很大程度上是苏尔斯顿独立完成的,他也和同事艾伦•库尔森(Alan Coulson )合作,后来也和当时在华盛顿圣路易斯大学(Washington University in St Louis)的鲍勃•沃特斯顿(Bob Waterston)合作了。他喜欢团队合作,也是一个很好的合作伙伴,我有幸在我们一起撰写《生命的线索》(The Common Thread)这本书的时候亲身体会到了这一点。

线虫的基因图谱开辟了测序的道路。对于许多人来说,读出上亿个 A、T、C、G 碱基的排列似乎是一项不可能的任务。然而,在沃森领导的人类基因组计划的资助下,苏尔斯顿和沃特斯顿开始了这项研究。到 1992 年,线虫测序项目进展得如此顺利,威康信托(Wellcome Trust)甚至要求苏尔斯顿领导一个新的测序研究所,不仅完成线虫序列,而且还对人类基因组序列的 30 亿个碱基字母进行测序。

对此,苏尔斯顿感到“像一片树叶一样随波逐流”。他并不享受管理团队的过程,但为了完成线虫基因组图谱的绘制,他接受了这个条件。桑格中心——现在是桑格研究所(Sanger Institute)——于 1993 年在剑桥附近建成,刚开始是类似专门测序的自动化工厂,苏尔斯顿担任主要负责人。

今天的桑格研究所

随着人类基因组计划的正式启动,类似的测序中心也在世界其他地方纷纷建立起来,一些人着眼于将新发现的基因申请专利以获取商业利益。在威康信托的支持下,苏尔斯顿于 1996 年 2 月在百慕大召开了第一次国际战略会议。它阐明了哪些机构是人类基因组计划的主要参与者,并整理出了那些宣称要对人类个体进行染色体测序的竞争对手。

然而,那次会议最重要的结果是在苏尔斯顿主持下敲定的一套百慕大原则,即所有的测序数据要立即公布,并为公众利益服务。这是苏尔斯顿和他的同事们对线虫基因组数据的一贯做法,这极大地增加了世界各地科学家利用线虫作为模型来回答生物学问题的机会。将基因组序列保持公开对他来说是一种道义上的责任,必须对抗来自私人企业——诸如两年后 Celera 公司——所带来的威胁。

平凡而又不平凡的人生

 约翰·苏尔斯顿出生在英国白金汉郡的富尔默,他的父亲泰德·苏尔斯顿(Ted Sulston)是一位前陆军牧师,曾担任福音传播协会的海外秘书,母亲穆里尔(Muriel)是一名英语教师。他还有一个妹妹,玛德琳(Madeleine)。约翰曾写道:“我从他们那里得到了一种观念,那就是工作和娱乐之间没有明显的区别,也不需要有任何明显的区别。一个人有义务为他人服务,尽一切可能做到最好。”

他的童年时光沉浸在拆装收音机或解剖死去的动物上,以满足他对事物如何运作的好奇心。在十几岁的时候,他已经认清他父亲的宗教信仰对他来说毫无意义,并且,随着他科学学习的进步,他开始感觉到“一种突如其来的、强烈的人类意识的力量”。

这个家庭并不富裕,但他们筹到了足够的钱把约翰送到了私立预备学校。他拿到了前往十分注重学术的商人泰勒男子学校(Merchant Taylors’ school for boys)就读的奖学金,随后又前往剑桥彭布罗克学院(Pembroke College)学习自然科学。由于对书本学习感到厌倦以及突然对学生戏剧作品的舞台灯光控制的沉迷,他未能获得一等学位。但有机化学家、诺贝尔奖得主亚历山大•托德(Alexander Todd)接受了他读博士。在科林•里斯(Colin Reese)的指导下,他合成了寡核苷酸,即 DNA 的基本构建单位。

从那时起,苏尔斯顿就意识到实验室是最适合他的栖息地。

1966 年获得博士学位后,他与剑桥地球物理系的研究助理达芙妮•贝特(Daphne Bate)结婚,并前往美国加利福尼亚与索尔克研究所(Salk Institute)的莱斯利•奥格尔(Leslie Orgel)合作,研究生命的分子起源。他和怀着女儿英格丽德的妻子在离校园五英里的地方租了一间木屋,靠自己种菜省些钱。

在克里克的邀请下,苏尔斯顿于 1969 年回到剑桥,在医学研究委员会分子生物学实验室工作(不久他的儿子艾德里安出生了)。他加入了由悉尼•布伦纳(Sydney Brenner)领导的小组(他合苏尔斯顿分享了 2002 年的诺贝尔奖),这个研究组以线虫为模型,研究发育和行为的遗传控制。充足的仪器资源(尽管空间很小),不分阶级的管理方法和专注科学的传统,是这个分子生物学实验室的灵魂特征。随后苏尔斯顿在领导桑格中心时,也在尝试引入这种模式。

在 1998 年发表了线虫的基因组序列后(他认为这才是他真正的毕生成就),苏尔斯顿就递交了辞去领导者职位的辞呈。但直到 2000 年桑格中心的继任者被任命后,他才最终走下管理者的岗位,作为一名科学家全心参与人类基因组测序的工作,直到 2003 年成果发表。

此后,他把时间都花在与开放获取和人类福祉有关的事业上。2008年,他在曼彻斯特大学(University of Manchester)与生物伦理学家约翰•哈里斯(John Harris)共同创立了科学、伦理与创新研究所(Institute for Science, Ethics and Innovation),并任联合主席,2013 年退休。2012 年他还主持了一个名为“人类和地球”的皇家学会委员会报告。

去世前的时光中,他把更多的时间花在了他最喜欢的休闲活动上,比如徒步和园艺,并支持当地的志愿组织比如“剑桥的过去、现在和将来”。

苏尔斯顿按自己的原则生活。他从来没有为钱做过任何事,他收到的大部分东西,他都悄悄地送走了。

他每天的午餐都是自己做的寒酸的奶酪三明治,这事经常被他在桑格中心的同事们拿来消遣,但他从不在意。他最喜欢的就是晚上和朋友们在一起喝几品脱啤酒,或者和家人一起吃顿饭。

在 2001 年被授予爵士封号时,他犹豫过,因为他认为这个荣誉并不属于自己而是属于整个测序团队。但他也认识到,这个头衔会给他一个更好的平台推广自己坚持的东西。去年 6 月,他接受了荣誉勋爵的称号。

在他被诊断出癌症的一个月内,苏尔斯顿以其一贯的坚韧勇敢面对了疾病。苏尔斯顿尚有妻子,姐妹,两个子女以及两个孙辈在世。

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